Неразвивающаяся беременность. В чем причина
Неразвивающаяся беременность. В чем причина?
Невынашивание беременности представляет собой серьезную проблему в акушерско-гинекологической практике. Частота выкидышей составляет около 25% всех беременностей (без учета ранних эмбриональных потерь, которые могут расцениваться как запоздалая менструация). Среди различных форм невынашивания беременности особое место занимает несостоявшийся выкидыш («замершая беременность», «неразвивающаяся беременность») — гибель эмбриона или плода с длительной задержкой его в полости матки. В последние годы частота несостоявшегося выкидыша среди случаев самопроизвольных абортов на ранних сроках возросла с 10% до 28%.
Для неразвивающейся беременности характерно довольно длительное скрытое течение, что затрудняет ее своевременную диагностику.
Симптомы «замершей» беременности
У пациенток могут постепенно исчезать субъективные признаки беременности, периодически появляться мажущие кровянистые выделения из половых путей, дискомфорт и боли в животе спастического характера. Диагноз неразвивающейся беременности ставится на основании данных ультразвукового исследования. Внутриутробная задержка погибшего плода или эмбриона сопровождается различными нарушениями в организме матери, что может приводить к угрозе ее здоровью, а иногда даже жизни. Дальнейшей тактикой является прерывание данной беременности.
Причины
Существует множество причин неразвивающейся беременности. Это могут быть изменения свертываемости крови, иммунологические нарушения и инфекционные агенты, при этом особая роль отводится вирусным инфекциям. В числе причин «замершей» беременности следует выделить эндокринные факторы. Дефицит прогестерона, избыток мужских половых гормонов, патология щитовидной железы, сахарный диабет у женщины могут приводить к гибели эмбриона. К факторам риска развития неразвивающейся беременности также относят: ранний возраст начала половой жизни, воспалительные заболевания гениталий и высокую частоту абортов.
Но основную роль среди факторов, приводящих к остановке развития беременности в первом триместре, играют хромосомные нарушения у плода (аномалии кариотипа). По обобщенным данным, при «замершей» беременности на ранних сроках частота выявляемых у плода хромосомных аномалий составляет 70-75%.
Диагностика хромосомных нарушений
Забор ворсин хориона проводится врачом-гинекологом. При необходимости транспортировки материала в цитогенетическую лабораторию ЦНМТ из других медицинских учреждений необходимо взять заранее в лаборатории флакон с физиологическим раствором (до процедуры забора хориона флакон можно хранить при комнатной температуре), заполнить информированное согласие на проведение исследования.
При сроке беременности от 5 до 16 недель диагностику хромосомных аномалий проводят с помощью исследования ворсин хориона. Хорион – это внешняя оболочка зародыша, дающая начало плаценте. В 98% случаев кариотип хориона и эмбриона (плода) совпадают.
В большинстве случаев причиной возникновения хромосомных аномалий у эмбриона (плода) являются нарушения распределения (сегрегации) хромосом во время образования и созревания половых клеток у одного из родителей либо ошибки при оплодотворении (в 80% случаев это оплодотворение яйцеклетки двумя сперматозоидами). Аномалии хромосом, выявленные при исследовании ворсин хориона, иногда могут быть унаследованы от одного из родителей. В этом случае рекомендуется провести исследование кариотипа родителей в культуре лимфоцитов периферической венозной крови. Результат исследования очень важен для прогноза дальнейшего деторождения. При носительстве такой скрытой хромосомной патологии сбалансированного типа родители могут быть практически здоровы, но нередко сталкиваются с проблемами деторождения (бесплодие, невынашивание).
Повторные «замершие» беременности также являются показанием для анализа кариотипа супругов. Исследование достаточно провести один раз, так как кариотип в течение жизни не изменяется.
В норме в кариотипе человека 46 хромосом – 22 аутосомы и 2 половые хромосомы (XX у женщин и XY у мужчин). Данные о частоте и характере патологии кариотипа при «замершей» беременности, выявленной в цитогенетической лаборатории ЦНМТ (рис.1), совпадают с данными других авторов. При анализе 150 образцов ворсин хориона в 107 случаях (71%) были выявлены хромосомные аномалии. Патология представлена, в основном, трисомиями (три гомологичных хромосомы вместо двух в норме) – 72% (рис.2). Встречаются также триплоидия (лишние 23 хромосомы) – 14% (рис.3), моносомия – 5% (отсутствие одной из гомологичных хромосом – как правило, половой) и нарушения структуры хромосом (утрата, избыток или перемещение материала какой-либо хромосомы) — 9% (рис.4).
При выявлении хромосомной патологии пациентам предоставляется бесплатная консультация врача-генетика ЦНМТ для получения своевременного прогноза.
Заключение
Таким образом, каждый случай замершей беременности требует углубленного обследования в отношении генетической, эндокринной, иммунной и инфекционной патологии для выявления наиболее вероятных факторов гибели эмбриона (плода). Результаты обследования позволят провести индивидуальную подготовку к последующей беременности, направленную на устранение или ослабление действия выявленных факторов потери беременности. Планирование следующей беременности рекомендуется не ранее, чем через 6 месяцев после неразвивающейся. За этот период супружеская пара может пройти обследование и по возможности исключить все вредные факторы (курение, алкоголь, наркотики, работу на вредном производстве), погрешности в питании. Комплексная реабилитация после неразвивающейся беременности позволит предотвратить последующие случаи репродуктивных потерь.
Зачем нужен анализ на кариотип?
Кариотип — это тип хромосом, характерный для определенного биологического вида. Комплексное обследование пары предусматривает определение кариотипа, для чего проводится специальный анализ. По его результатам доктор видит весь спектр генетических особенностей семейной пары и предлагает несколько вариантов для решения проблем репродуктивного характера.
Во время анализа, основываясь на взятый клеточный образец, исследуют размер и число хромосом, а также их форму. Если анализ обнаружил дополнительные хромосомы или их отсутствие, это может стать причиной возникновения проблем в развитии отдельных органов и организма в целом. Хромосомные изменения могут встречаться даже у человека, внешне абсолютно здорового. Чаще всего это и приводит к бесплодию, проблемам вынашивания ребенка, нарушениям в развитии эмбриона.
Для чего делается анализ на кариотип?
Такой анализ помогает выявить многочисленные проблемы в развитии эмбриона и предотвратить генетические изменения у ребенка. Кроме того анализ на кариотип позволяет оценить состояние хромосом у будущих родителей и их влияние на малыша, а также с его помощью можно определить пол ребенка. О ранних пороках развития малыша можно судить уже на ранних сроках беременности: аутизм, синдром Дауна, Патау и прочие.
Кому необходимо сдавать анализ на кариотип?
В идеале, анализ на кариотип следует делать каждой паре, планирующей ребенка, поскольку никто не может быть абсолютно уверен в собственных генах. С возрастом будущих родителей, особенно после 35 лет, возрастает и вероятность хромосомных изменений. Также анализ на кариотип является необходимостью для тех пар, которые ранее сталкивались с выкидышем, задержкой в развитии плода, бесплодием. В данном случае такая процедура проводится для обоих супругов.
При планировании второго малыша, когда в семье уже есть ребенок с дефектами развития, муж и жена обязаны сдать анализ на кариотип. Он также необходим, если среди родственников семейной пары имеются генетические хромосомные изменения.
Проверить кариотип рекомендуется супругам, которые подвергаются или ранее подвергались воздействию вредоносных факторов, например активных загрязнений окружающей среды.
Сдача крови на кариотип
Для анализа на кариотип берется кровь из вены в объеме 10-20 мл. При проведении пренатальной диагностики для анализа используются клетки из плаценты или околоплодных вод, а в отдельных случаях — клетки головного мозга.
Помимо классического анализа на кариотип, используется новая методика — кариотипирование спектральное. Ее используют, когда стандартный анализ не дал результатов. Вместе с хромосомным анализом проводят ряд генетических тестов с целью получить более конкретные данные. Достоверность результатов можно подтвердить при помощи анализа крови у других членов семьи.
Что такое цитогенетическое исследование?
Цитогенетическое обследование — анализ на выявление нарушений хромосомного набора человека.
Хромосомы представляют собой плотно упакованные нити ДНК, которые содержат информацию о геноме человека. Количество и структура хромосом строго специфична для каждого вида. У человека в ядрах соматических (не половых) клеток содержится в норме 46 хромосом (23 пары). Одна из пар — половые хромосомы — определяет пол человека. У женщины имеется 2 X хромосомы, такой кариотип обозначается как 46XX, у мужчины есть одна X и одна Y хромосома (кариотип 46XY). Неполовые хромосомы называются аутосомами.
Хромосомы в обычном состоянии клетки в ядре не видны, они становятся видны под микроскопом только на определенных фазах деления клеток. Для изучения кариотипа используются клетки в метафазе митоза.
Для проведения исследования у пациента берут кровь и выделяют из нее лимфоциты. Для того, чтобы заставить их делиться нужна стимуляция. Однако при кариотипировании используются специальные вещества (митогены), которые заставляют лимфоциты делиться независимо от их специфичности. В этом главное отличие от СКЛ. (Там никакие химические стимуляторы не применяются).
Через несколько дней деления культура обрабатывается специальным веществом, которое останавливает процесс деления клеток именно на той стадии, когда видны хромосомы. Из клеток культуры готовятся специальные мазки на стеклах, которые будут использованы для исследования. Для получения дополнительной информации о структуре хромосом используется специальная окраска (G-бэндинг) в результате которой каждая хромосома приобретает специфическую поперечную исчерченность.
Теперь хромосомы полностью готовы для анализа.
Первая стадия анализа называется кариологией. Специалист генетик анализирует под микроскопом 12-15 клеток . Например, так диагносцируется синдром Дауна, когда имеется лишняя 21-я хромосома. Структурные аберрации представляют собой изменение самих хромосом (инверсия — поворот участка хромосомы на 180, делеция — выпадение участка хромосомы, транслокация — перенос части одной хромосомы на другую хромосому, и т. д.). Аберрации могут носить регулярный и нерегулярный характер. Регулярные аберрации обнаруживаются в большом проценте клеток или во всех клетках. Они возникают в момент зачатия или в первые дни после зачатия. Нерегулярные мутации чаще всего являются свидетельством действия на организм неблагоприятных факторов (радиация, химические вредности и пр.).
Для выяснения следов действия вредных факторов на геном анализа 12-15 клеток бывает недостаточно.
Поэтому следующей стадией генетического обследования, которая очень важна для пациентов с бесплодием и невынашиванием беременности, является анализ на аберрации. Это расширенное генетическое обследование, при котором подробно анализируется 100 клеток, и расчитывается процент аномальных метафаз. Этот анализ хорошо выявляет возможные следы действия вредных факторов на геном человека. Из-за трудоемкости анализа сроки исполнения достаточно велики (на исследование одного человека уходит целый рабочий день специалиста очень высокой квалификации).
Что означает кариотип следующего вида
1 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Москва, Россия
2 ООО «Генотек», Москва, Россия
Для корреспонденции: Дмитрий Олегович Коростин
Наставнический переулок, д. 17, к. 1, г. Москва, 105120; moc.liamg@nitsorok.d
Благодарности: авторы очень признательны сотруднице ФГБУ «НМИЦ АГП имени В. И. Кулакова» Екатерине Шубиной за ценные замечания и реко- мендации, которые она давала в ходе подготовки обзора.
Вклад авторов в работу: Д. О. Коростин — идея и план публикации, общее руководство подготовкой публикации; Д. А. Плахина — подготовка разделов о внДНК и о законодательстве, редактирование рукописи; В. А. Белова — подготовка разделов о НИПС с помощью MPS, подготовка раздела о законодательстве, редактирование рукописи.
Анеуплоидии хромосом генома плода являются одной из основных (35%) причин спонтанных выкидышей [1] и возникают с частотой до 0,3% всех случаев рождения детей [2, 3]. Наиболее часто у новорожденных встречаются трисомии по 13-й, 18-й, 21-й X-хромосомам и кариотип XXY.
Среди анеуплоидий плода наиболее распространен синдром Дауна (СД), он встречается с частотой 1 случай на 800 рождений [4]. Известно, что риск анеуплоидии коррелирует с возрастом матери, причем с 34 лет кривая риска приобретает экспоненциальный характер, приближаясь к частоте 1 случай на 35 родов у женщин старше 40 лет [5].
До 1980-х гг. возраст матери был единственным надежным критерием оценки риска наличия анеуплоидии, поэтому всем беременным старше 35 лет рекомендовали пройти инвазивные диагностические тесты, достоверно определяющие кариотип плода. Показанием для проведения инвазивной диагностики у более молодых беременных была лишь семейная история [6].
Сегодня наиболее совершенным скринингом считают комбинированный тест или скрининг 1-го триместра, представленный в 1997 г. [7]. Его чувствительность достигает 90% для СД с 5% ложноположительных результатов [8].
Для диагностирования наследственных патологий плода применяют только подходы, основанные на прямом анализе клеток плода, полученных из ворсин хориона или амниотической жидкости — инвазивная диагностика (ИД). Полученный биоматериал анализируют с помощью ряда методов: QF-PCR, MLPA, G-banding, FISH, молекулярного кариотипирования [9].
Происхождение внеклеточной фетальной ДНК
Внеклеточная фетальная ДНК (фДНК) преодолевает плацентарный барьер и циркулирует в кровотоке матери [10]. Современными методами фДНК может быть обнаружена в плазме крови матери, начиная с 4-й недели беременности; ее содержание возрастает на протяжении всего гестационного периода, достигая максимального пика в последние 8 недель, и резко снижается почти до нуля в первые часы после родоразрешения [11–15]. В кровь фДНК попадает в результате апоптоза клеток трофобласта плаценты [16]. Подтверждением этому служит обнаружение фДНК в случаях анэмбрионической беременности, при которой отсутствует плод и присутствует только плацентарная ткань [17], а также в случаях мейотического плацентарного мозаицизма (ПМ).
Явление ПМ (различие кариотипа плода и плаценты) наблюдается у 0,6–1% пациентов, прошедших ИД [18]. По происхождению ПМ делят на митотический и мейотический типы. В первом случае у диплоидной зиготы в одном из делений клеток плаценты происходит нарушение расхождения хромосом, что приводит к возникновению анеуплоидной клеточной линии и явлению ограниченного ПМ. Ограниченный ПМ, как правило, локализован в определенном регионе плаценты и цитогенетически может быть определен как «мозаицизм низкого уровня». Мейотический ПМ происходит из изначально трисомной зиготы, в которой осуществляется «спасение» хромосомы за счет потери одной из ее копий на ранних этапах развития плода. Таким образом, плод может иметь нормальный кариотип при частично или абсолютно анеуплоидной плаценте и наоборот.
Характеристики фДНК
В крови матери вкДНК находится в виде фрагментов. Фрагменты материнской вкДНК преимущественно имеют длину 166 п.о., а фрагменты фДНК — 143 п.о. [19]. Такое распределение связано с неслучайной нарезкой ДНК [20]. Деградация ДНК происходит под воздействием различных ферментов и зависит от доступности участков молекулы ДНК для них. Нуклеосомы, формирующие первичный уровень компактизации ДНК в виде ее намотки на «шайбы» из гистонов, расположены на расстоянии в среднем 20 п.о. друг от друга. Наиболее доступным для нуклеаз оказывается как раз этот связывающий нуклеосомы линкерный участок. Тогда фрагменты фДНК размером 143 п.о. соответствуют длине витка ДНК вокруг нуклеосомы без линкеров с двух сторон, а фрагменты материнской вкДНК размером 166 п.о. соответствуют длине витка ДНК с «необрезанным» линкером. Неслучайная нарезка может быть связана с наличием разных форм гистона Н1 в нуклеосомах разного происхождения — плацентарного и гематопоэтического. Основная функция гистона Н1 — связывание с линкером; такого связывания, видимо, не происходит в случае с фДНК, и линкер обрезается [19, 21].
«Пилообразный» профиль распределения фрагментов меньшей длины, где каждый пик отстает от другого на
10 п.о., по-видимому, свидетельствует о том, что вкДНК подвергается дальнейшему нуклеазному расщеплению в апоптотических тельцах в районе каждого 10-го нуклеотида, непосредственно прикрепленного к гистонам [19, 22]. При анализе длин коротких прочтений, картированных на митохондриальный геном, который не связан с гистонами, подобного распределения длин фраментов не наблюдается.
Установлено, что участки генома плода (и плаценты) могут быть гипо- или гиперметилированы отлично от материнских ввиду эпигенетических межтканевых различий [23, 24]. Есть гипотеза [25], что более доступными для разрезания оказываются неметилированные участки ДНК. Материнская вкДНК гиперметилирована, что приводит к более плотной намотке ДНК на гистоны, к повышению компактности и стабильности нуклеосом и увеличению средней длины фрагментов вкДНК в отличие от фДНК.
НИПС с помощью MPS
Потенициальными мишенями для проведения исследований генома плода в крови матери могут быть фетальные клетки, внеклеточная фетальная РНК (вкРНК) и фДНК. Благодаря ряду преимуществ, на анализе фДНК сегодня основаны методы неинвазивного пренатального молекулярного скрининга (НИПС).
Доля фДНК составляет в среднем 10% всей вкДНК в актуальный для анализа период гестации, что превышает долю фетальных клеток в крови матери на 3–4 порядка.
Влияние материнского микрохимеризма, как правило, несущественно по сравнению с долей фетальной ДНК; вкДНК стабильна по сравнению с вкРНК, а методы ее анализа демонстрируют более высокую воспроизводимость в разных лабораториях.
НИПС представляет собой статистическое исследование, основная цель которого — оценить долю представленности каждой из хромосом в исследуемом образце. В норме на каждую из хромосом генома небеременной женщины будет приходиться пропорциональное ее длине количество коротких прочтений (ридов). Если женщина беременна ребенком с нормальным кариотипом, картина не изменится. Но если у ребенка имеется трисомия, например по 21-й хромосоме, то ее доля по отношению к другим хромосомам вырастет. Длина 21-й хромосомы составляет примерно 1,5% генома. Если доля фДНК у образца 10%, то дополнительная фетальная 21-я хромосома повысит представленность примерно на 0,08%. Чтобы оценить достоверность полученных результатов, используют различные статистические методики оценки. Наиболее распространена методика Z-критерия Фишера. С помощью Z-теста проверяют, не является ли увеличение покрытия хромосомы случайным, для чего сравнивают ее значение с математическим ожиданием покрытия с учетом его стандартной ошибки. Расчет Z проводят по следующей формуле:
где для некоторой хромосомы А x — это число ридов, картированных на нее в анализируемом образце; μ — среднее значение числа ридов, относящихся к А, полученных от анализа референсных образцов (нормальный контроль); δ — стандартное отклонение. Результирующее значение Z-теста > 3 считают признаком трисомии, значение 1 : 150) риск анеуплоидий по результатам комбинированного теста, проводимого на 10–14-й неделе беременности. Проведение оценки эффективности методики запланировано на 2018–2019 гг. В случае успеха, расходы на проведение НИПС будут как минимум частично покрываться за счет сокращения числа ИД и высвобождения выделенных на них средств.
Ежегодно в этой стране насчитывают 120 000 случаев беременностей. Шведское общество акушеров и гинекологов в июне 2016 г. выпустило руководство [84], в котором рекомендует проводить НИПС всем женщинам, имеющим по результатам комбинированного скрининга промежуточное значение риска анеуплоидий (от 1 : 51 до 1 : 1000), а также при ограничениях проведения ИД (инфицирование беременной ВИЧ или гепатитом). С осторожностью необходимо назначать НИПС при многоплодных беременностях. В случае более высокого риска необходимо проведение ИД, более низкого — стандартного мониторинга беременности. Общество не рекомендует проводить НИПС всем беременным по причине недостаточных доказательств эффективности теста для всех групп этой категории пациенток и высокой стоимости исследования.
Во Франции количество забеременевших женщин достигает около 800 000 человек в год. В 2017 г. Министерство здравоохранения Франции выпустило свои рекомендации [85]. До НИПС система выявления анеуплоидий была основана на стандартах FMF [29]. В случае определения высокого риска (> 1 : 250), проводили ИД с последующим кариотипированием. Все процедуры оплачивает система страхования здоровья Франции. Согласно рекомендациям 2017 г., анализ циркулирующей вкДНК рекомендован при проведении скрининга на трисомию по 21-й хромосоме для женщин, имеющих повышенный риск по результатам комбинированного скрининга, проводимого в I триместре (от 1 : 1000 до 1 : 51). Для беременных с риском 1 : 50 и выше рекомендовано проводить ИД, однако женщины могут выбрать сначала и проведение молекулярного скрининга. Особо отмечено, что НИПС не следует рассматривать как замену ИД. Рекомендуется также разработать систему контроля качества и аккредитации лабораторий, проводящих НИПС. Через 3 года запланирован пересмотр стратегии скрининга, включая вопросы о скрининге на другие анеуплоидии и микроделеции.
В США ежегодно регистрируют около 6,35 млн беременностей. Рынок НИПС полностью коммерциализирован и принадлежит нескольким крупным компаниям (таблица) [86].
Оплата НИПС происходит либо за счет страховых компаний, либо из собственных средств пациентов. Государство НИПС не субсидирует.
В настоящее время выпущено четыре актуальных рекомендации:
• Американского общества акушеров и гинекологов (ACOG) в мае 2016 г. [87];
• Международного общества по пренатальной диагностике (ISPD) в апреле 2015 г. [80];
• Национального общества генетических консультантов (NSGC) в октябре 2016 г. [88];
• Американской коллегии по медицинской генетике и геномике (ACMG) [89].
В документе ACMG отмечено, что развитие техник и методик анализа в области НИПС происходит так быстро, что любые клинические указания и директивы устаревают буквально за считанные годы. Как и в вышедших чуть раньше рекомендациях ACOG, в руководстве ACMG указано, что все беременные женщины должны быть соответствующим образом проинформированы о возможности проведения НИПС и его относительных преимуществах перед традиционным скринингом в выявлении анеуплоидий по 13-й, 18-й и 21-й хромосомам. Некоторые специалисты и компании интерпретировали содержимое как рекомендацию по назначению НИПС для всех беременных женщин, независимо от риска, показанного на скрининге в I триместре. Это не соответствует действительности. Фактически ACMG рекомендует информировать всех женщин о наличии НИПС, но только с указанием на соответствующую информационную и директивную поддержку [86]. К сожалению, до сих пор многие независимые врачи недостаточно осведомлены об ограничениях НИПС, некорректно интерпретируют результаты исследований и принимают ошибочные решения. Зная об этом, компании проводят собственные медико-генетические консультирования, к которым у регуляторов есть вопросы, так как врачи, их осуществляющие, могут быть ангажированы.
Отмечено возрастающее число ложноположительных случаев, связанных с определением анеуплоидий по половым хромосомам. В связи с этим указывается на обязательное информирование пациентов об этом, а также о разнообразии исходов для детей с такими анеуплоидиями. Например, кариотип X0 является распространенной причиной потери беременности, с одной стороны, а с другой, женщины с синдромом Шершевского–Тернера имеют достаточно высокое качество жизни.
Особую важность авторы рекомендаций уделяют содержимому заключения по исследованию. Для всех анализируемых типов мутаций (анеуплоидии аутосом, половых хромосом, CNV) должны быть четко прописаны параметры чувствительности, специфичности, PPV и NPV, а также доля фетальной ДНК.
Наиболее частой причиной неудачи проведения НИПС оказывается низкая доля фДНК. Показано, что низкая доля фДНК коррелирует с разными анеуплоидиями плода [62, 72], поэтому в случае неудачи рекомендуется не повторять НИПС, а сразу отправлять беременную на ИД. Комиссия ACMG не рекомендует проводить анализ микроделеций, так как хороших независимых оценок чувствительности и специфичности этого типа НИПС не проведено.
В России происходит около 1,8 млн беременностей ежегодно. Система скрининга и диагностики генетических аномалий развития плода включает в себя биохимический и УЗИ-скрининг, проводимые в I триместре, по результатам которых в случае превышения риска 1 : 100 беременная направляется на медико-генетическую консультацию и ИД. Эти процедуры финансируются за счет средств ОМС и региональных бюджетов [90]. В 2016 г. были опубликованы клинические рекомендации по проведению НИПС [91], которые во многом согласуются с описанными выше рекомендациями ACMG.
Внедрение НИПС на российском рынке в значительной мере затруднено. НИПС не имеет официальной сертификации, а практически все оборудование и реагенты, необходимые для проведения MPS, не имеют регистрационных удостоверений.
В масштабах страны использование НИПС представляет собой «палку о двух концах»: если слишком поднять значение риска, выше которого следует проводить НИПС, специалисты, проводящие ИД, лишатся львиной доли своей практики, что приведет к снижению их квалификации, и, как следствие, ошибкам ИД (т. е. статистика выявляемости может даже ухудшиться). Если наоборот «распустить» риск вплоть до назначения НИПС всем беременным, статья расходов на этот вид исследований станет очень значительной даже для самых развитых стран. Таким образом, необходимо найти то оптимальное значение риска, при котором соотношение выявляемости анеуплоидий и стоимости их обнаружения окажется оптимальным для государства.
