Aoasm.ru

Медицинский портал
0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Предрасположенность к ранней привычной потере беременности (расширенный)

Предрасположенность к ранней привычной потере беременности (расширенный)

Комплексное генетическое исследование, которое представляет собой анализ шести генетических маркеров, связанных с риском хромосомных аномалий и изолированных пороков развития у плода (болезни Дауна, других трисомий, незаращения нервной трубки и др.), а также с предрасположенностью к повышенной свертываемости крови у матери.

Потеря беременности на ранних сроках часто вызвана генетическими нарушениями плода и дефектами развития плаценты вследствие ее тромботического повреждения.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Одной из ведущих причин невынашивания беременности на ранних сроках является гене­тический фактор. Особое место занимает предрасположенность к тромбофилии и гипергомоцистеинемии. Данное генетическое исследование включает в себя две группы генетических маркеров: гены факторов свертывания крови и гены метаболизма фолиевой кислоты и витамина В12.

При неосложненном течении бе­ременности в системе гемостаза происходят изменения: усиливаются общекоагуляционные свойства крови (количество факторов свертывания крови увеличивается в 1,5-2 раза) и снижается антикоагулянтный потенциал. Риск развития тромбофилического состояния повышается.

Микротромбозы при бе­ременности – частая причина акушерской патологии (гестоза, плацентарной недостаточности, преждевремен­ной отслойки нормально расположенной пла­центы, привычной потери плода и др.).

Склонность к тромбообразованию несет угрозу в основном для плода: образующиеся сгустки крови нарушают кровообращение, и плод получает недостаточно питательных веществ. В результате может произойти прерывание беременности на раннем сроке, а также другие осложнения, связанные с повышенным свертыванием крови.

Наиболее частой причиной тромбофилии яв­ляется мутация в гене фактора V свертыва­ния крови, связанная с резистентностью к активированному протеину С, и мутация в гене протромбина (фактора II свертывания крови).

Мутации гена фактора свертываемости 5 (F5) среди причин синд­рома потери плода отводят до 15 %. У женщин она в 8 раз повы­шает риск тромбозов в течение всей бере­менности и в 10 раз – риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

Другой коагуляционный фактор (фактор II свертывания крови) – протромбин – один из главных компонентов свертывающей системы крови – в ходе его расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образова­ния кровяных сгустков. Мутация в гене про­тромбина G20210A ассоциирована с риском тромбоэмболических осложнений во время беременности, который значительно возрастает при сопутствующей мутации фактора V.

Важно, что указанные риски сохраняются и в послеродовой период. Поэтому при принятии врачом решения о медикаментозной профилактике тромбоэмболических осложнений при наличии показаний ее следует применять не только на протяжении всей беременности, но и в послеродовом периоде.

Основными ферментами фолатного цикла, обеспечивающими превращение фолиевой кислоты на разных этапах цикла, являются MTHFR, MTRR, MTR. Известно, что снижение их активности – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.

Повреждающее действие гомоцистеина на эн­дотелий сосудов и стимуляция тромбообразо­вания могут приводить к таким осложнениям беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия.

Дефицит ферментов, повышающий риск гипергомоцистеинемии и фолат-дефицитных состояний, возникает вследствие определенных мутаций в их генах.

При мутации в гене MTHFR развивается недостаток фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (что нарушает метилирование ДНК), а гомоцистеин накапливается в избытке. Это состояние является наиболее частой генетической причиной повышенного уровня гомоцистеина.

При этом вероятность осложнений беременности повышается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутация протромбина, фактора V Лейден и др.), поэтому их рекомендуется рассматривать в комплексе.

В расширенное комплексное исследование дополнительно к двум генетическим маркерам (MTHFR C677T и MTHFR A1298C), связанным с нарушением обмена фолатов, включены еще два – MTR A2756G и MTRR A66G, – которые кодируют ферменты, участвующие в метилировании, синтезе ДНК и белков и ответственны за превращение гомоцистеина в метионин.

В качестве кофактора в реакции превращения гомоцистеина в метионин принимает участие витамин В12 (кобаламин). Поэтому при сочетании патологических генотипов по данным генетическим маркерам и дефицита витамина В12 риск развития гипергомоцистеинемии и ее последствий возрастает.

Учитывая важную роль фолиевой кислоты в ме­таболизме нуклеиновых кислот, а следовательно, и в процессах пролиферации и дифференциации, нарушение фолатного цикла опас­но для быстроделящихся клеток эмбриона.

Нехватка фолатов в пролиферирующих клетках ведет к разъединению нуклеотидов ДНК, способствует нарушению структуры ДНК и расхождения хромосом, повышению частоты хромосомных перестроек. Это повышает риск рождения детей с числовыми хромосомными аномалиями (например, с синдромом Дауна).

Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Гипергомоцистеинемия является одной из причин дефектов развития нервной системы у плода, в частности анэнцефалии и незаращения костномозгового канала.

Изменение в гене MTHFR (генетический маркер C677T) связано не только с дефектами нервной трубки и с синдромом Дауна, но и с такими пороками развития плода, как расщелины губы и неба, пороки сердца.

Выявленные риски не свидетельствуют о генетических аномалиях у плода – они позволяют своевременно принять меры по недопущению последствий неблагоприятных генетических особенностей организма матери и обеспечить нормальное протекание беременности.

Витаминопрофилактика препаратами фолиевой кислоты и витаминами группы В, а также коррекция питания значительно снижает вероятность развития пороков нервной трубки у плода, а также нейтрализует избыточное количество гомоцистеина и, соответственно, его повреждающее действие.

Наследственная пред­расположенность к любой акушерской патоло­гии означает передачу потомству не самой патологии, а соответствующих аллелей генов, которые определяют вероятность развития этого заболевания.

Факторы риска развития тромбофилии и гипергомоцистеинемии:

  • недостаток в пище необходимого для выведения гомоцистеина витамина В12;
  • недостаток витамина В12 в результате нарушения всасывания в кишечнике (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта);
  • гипофункция щитовидной железы;
  • сахарный диабет;
  • курение, злоупотребление алкоголем;
  • чрезмерное употребление кофе;
  • пониженный уровень физической активности;
  • хроническое заболевание почек;
  • повышенное поступление метионина с пищей;
  • приём метионина;
  • антифосфолипидный синдром;
  • избыточная масса тела;
  • возраст старше 35 лет.

Когда назначается исследование?

  • При невынашивании беременности.
  • При венозных тромбоэмболических осложнениях во время беременности.
  • При венозных тромбоэмболических осложнениях в анамнезе.
  • При досимптоматическом выявлении групп с высоким риском развития тромбофилических осложнений при беременности.
  • При рождении ребенка с изолированным пороком развития нервной трубки, с хромосомными аномалиями (при нормальном кариотипе родителей).
  • При плановой подготовке к беременности и профилактике врождённых заболеваний.
  • Если у женщины детородного возраста имеются родственники первой линии с подтвержденной симптоматической тромбофилией.

Что означают результаты?

Результатом генетического исследования являются генотипы, выявленные по каждому исследуемому генетическому маркеру, входящему в комплекс. На основании полученных генотипов составляется заключение о предрасположенности к раннему прерыванию беременности, при необходимости включающее в себя основные рекомендации по его профилактике.

Что делать, если химиотерапия не помогает?

Измайлова Елена

Основная и самая частая причина того, почему химиотерапия не помогает, — это генетические изменения в клетке. Как правило, в РФ химиотерапия назначается на основании диагноза и, в некоторых случаях, результатов нескольких генетических тестов на наличие мутаций в опухоли. Этого критически недостаточно для подбора наиболее подходящей терапии для пациента.

В Европе и США пациентам уже давно назначается расширенное молекулярно-генетическое исследование опухоли для определения наиболее эффективной и наименее токсичной терапии. Такое генетическое исследование позволяет определить, какие препараты будут работать конкретно для данного пациента.

Узнайте больше — оформите заявку на сайте, мы свяжемся с вами в ближайшее время и ответим на все интересующие вопросы.

Когда химиотерапия не помогает?

Онкологические пациенты часто сталкиваются с проблемой, когда химиотерапия не помогает, и рак не реагирует на химиотерапию. К признакам относятся:

  • продолжение роста опухоли
  • появление метастазов
  • возвращение прежних или появление новых симптомов основного заболевания
  • другие признаки (рост маркеров, появление асцита/плеврита и др.)

В этой статье вы узнаете, почему химиотерапия не помогает, и получите эффективный способ подбора подходящей терапии. Для того, чтобы правильно построить план по поиску эффективного лечения, нужно понимать возможные причины неэффективности терапии.

Читать еще:  В крови повышены моноциты, тромбоциты, лейкоцитв

Почему не помогла химиотерапия?

Резистентность или невосприимчивость опухоли к химиотерапии может возникать как на первых этапах лечения ввиду недостаточной молекулярной диагностики, так и в дальнейшем, когда опухоль изначально контролировалась теми или иными препаратами, но в дальнейшем перестала отвечать на лечение или начала расти. Резистентность опухолевых клеток — это сложный молекулярный механизм.

Есть несколько возможных причин:

  • Гетерогенность опухоли: злокачественная опухоль состоит из субпопуляций клеток с различными генетическими и эпигенетическими свойствами. К сожалению, в процессе химиотерапевтического лечения не всегда удается убить все опухолевые клетки: оставшаяся клеточная популяция приобретает новые мутации, что делает опухоль нечувствительной к предыдущему лечению;
  • Опухолевое микроокружение, включающее неопухолевые клетки и внеклеточные молекулы, так же может способствовать резистентности опухоли посредством сложного взаимодействия между раковыми клетками и нормальными клетками;
  • Инактивация противоопухолевых препаратов. Взаимодействие между лекарственными препаратами и разными белками может изменять молекулярные характеристики препаратов: опухолевые клетки приобретают резистентность, и активность лекарственных средств снижается;
  • Множественная лекарственная устойчивость – это способность раковых клеток выживать несмотря на применение различных противоопухолевых препаратов с различными механизмами действия. Например, раковые клетки способны выталкивать лекарственные средства посредством белков-транспортеров (семейство АВС-транспортеров), таких как Р-гликопротеид, который под воздействием гидролиза изменяет свои свойства и выбрасывает лекарственное вещество во внеклеточное пространство;
  • Также при смене клеточной популяции может происходить смена молекулярной мишени опухолевых клеток, что способствует устойчивости в том числе к таргетным препаратам.

Как понять, какое лечение будет эффективным?

Рак — это генетическое заболевание, развивающееся из-за накопления в клетках мутаций. Ключ к эффективному лечению — поиск мутаций в опухоли. Ввосприимчивость опухоли к препаратам определяется по наличию в ней определенных мутаций. Например:

  • Мутация в генах BRCA1, BRCA2 говорит об эффективности PARP-ингибиторов, фторпиримидинов при раке молочной железы. При обнаружении мутаций генов BRCA1/2 при раке яичников также возможно применение PARP-ингибитора (Олапариб) в качестве монотерапии пациенток с платиночувствительным рецидивом;
  • Активирующие мутации в 7, 9, 20 экзонах гена PIK3CA обнаруживаются почти у 40% пациенток с гормон-рецептор позитивным/HER2-негативным раком молочной железы и у 10% пациенток с тройным негативным подтипом, что определяет резистентность опухоли как к гормональной терапии, так и к химиотерапии. В случае обнаружения мутаций (H1047R, E545K, E542K, N345K и H1047L), могут применяться селективные ингибиторы PI3Ka (с добавлением Фулвестранта в случае гормон-рецептор позитивного рака), что может способствовать, в том числе, преодолению гормональной резистентности болезни;
  • Мутации EGFR способствуют гиперактивации тирозинкиназного пути, что создает благоприятные условия для выживания опухолевых клеток немелкоклеточного рака легкого. Однако, для таких пациентов открывается терапевтическое окно в виде применения таргетной терапии с использованием ингибиторов тирозинкиназы EGFR (Гефитиниб и Эрлотиниб). Результаты исследований свидетельствуют о значительном увеличении выживаемости без прогрессирования при использовании данной группы препаратов по сравнению лечением препаратами платины. Мутации Del19 и L858R (реже G719X, L861Q, S768I и др.) являются предикторами чувствительности к терапии ингибиторами тирозинкиназы, а возникновение мутации T790M в гене EGFR является наиболее частой причиной резистентности к проводимой таргетной терапии;
  • Семейство генов RAS включает гены KRAS и NRAS. Мутации гена KRAS встречаются в основном во 2 экзоне (12, 13 кодоны) генов KRAS и NRAS, однако, так же описаны в 3 (61 кодон) и 4 экзонах (117 и 146 кодоны) служат предикторами резистентности опухоли к анти-VEGF-терапии у пациентов с колоректальным раком. Реже и, в основном, у пациенток старшей возрастной группы с заболеванием восходящей ободочной кишки, встречается мутация гена BRAF V600, ассоциированная с более агрессивным течением заболевания. Для таких пациентов необходимо добавление к стандартной терапии ингибитора BRAF-киназ Вемурафениба;
  • В настоящее время, назначение иммунотерапии возможно вне зависимости от локализации и морфологического подтипа опухоли. Пациенты с высоким показателем микросателлитной нестабильности (MSI-High) или с дефицитом коррекции неспаренных оснований (dMMR/mismatch repair deficiency), пациенты с высокой мутационной нагрузкой или TMB-high (Tumor Mutation Burden), а так же пациенты с мутацией гена NTRK выигрывают от назначения иммунотерапевтических препаратов.

Для того, чтобы найти все возможные мутации, проводится расширенное молекулярно-генетическое исследование опухоли.

Если пациенту не проводилось расширенное генетическое исследование, или проводилось не в полном объеме, то заранее определить эффективность назначенного лечения нельзя.

Именно поэтому часто назначенная химиотерапия не работает.

Как найти правильное лечение?

Чтобы узнать, какая терапия подходит именно в вашем случае, необходимо проанализировать несколько сот генов опухоли на наличие мутаций. Для этого проводится комплексное генетическое исследование опухоли ONCOGENOTEST. Исследование позволит понять, какие препараты будут работать для данной опухоли, а какие будут неэффективны и даже токсичны.

Какое лечение возможно, если химиотерапия не помогла?

Исследование ONCOGENOTEST анализирует эффективность препаратов всех типов лекарственной терапии: химиотерапии, таргетной терапии и иммунотерапии. Например, эффективным может оказаться:

  • Химиотерапевтическое лечение для 2-й и последующих линии терапии, подобранное на основании индивидуальной чувствительности опухоли по результатам расширенного генетического исследования опухоли
  • Таргетная и иммунотерапия на при нахождении биомаркеров эффективности таких препаратов

Эффективность данного подхода показана на примере частых, в последнее время, включений в стандарты лечения подходов, ранее доступных только для персонализированной онкологии:

  • Последние рекомендации по лечению распространенного рака почки, где уже на первой линии могут быть применены сочетание препаратов таргетной и иммунотерапии (Акситиниб + Пембролизумаб)
  • Внедрение в лечение плохо поддающихся химиотерапии опухолей мочевого пузыря иммунотерапевтическими и таргетными препаратам (недавнее одобрение в развитых странах препарата Бельверса для отобранных генетическим тестированием групп пациентов)
  • Рекомендации в развитых странах для диагностики и лечения рака поджелудочной железы — считается необходимым расширенное молекулярно-генетическое исследование уже при первичном обследовании (ASCO 2020)

Как заказать генетическое исследование опухоли?

Для того, чтобы заказать исследование ONCOGENOTEST, необходимо:

  • заполнить заявку на сайте https://oncogenotest.com/form
  • предоставить генетический материал опухоли

Исследование выполняется в течение 24 рабочих дней.

Что является результатом генетического исследования опухоли?

По результату исследования ONCOGENOTEST вы получаете отчет, в котором будет перечислены списки эффективных, неэффективных и токсичных препаратов, а также клинические испытания, в которых пациент может принять участие.

У меня есть вопросы, кто может ответить?

Обратитесь за бесплатной консультацией в ONCOGENOTEST

Источники

Mansoori B, Mohammadi A, Davudian S, Shirjang S, Baradaran B. The Different Mechanisms of Cancer Drug Resistance: A Brief Review. Adv Pharm Bull. 2017;7(3):339-348. doi:10.15171/apb.2017.041

Генетика СМА. Ответы на вопросы

В статье собраны самые частые вопросы родителей детей со спинальной мышечной атрофией, связанные с диагностикой, причинами и степенью тяжести заболевания. На вопросы родителей отвечают врач-генетик Наталья Ветрова и врач-невролог Анна Кокорина.

От чего зависит форма заболевания?

От чего зависит форма заболевания. Допустим, у человека нарушения в гене SMN 1. Это в целом понятно, что будет СМА. Но что происходит при той или иной форме в генах? Есть относительно легкие формы СМА, есть тяжелейшие — повреждение в генах одно и то же или разное?

Врач-генетик:Тяжесть течения СМА, обусловленной мутациями в гене SMN1 (которые приводят к полному отсутствию синтеза белка выживаемости мотонейронов), зависит от модифицирующих факторов. Одним из основных факторов, влияющих на возраст начала и тяжесть клинических проявлений является количество копий гена SMN2. Ген SMN2 очень похож на ген SMN1, но продуктом гена SMN2 является нефункциональный белок. Однако, в результате ошибок синтеза белка, которые иногда случаются в нашем организме, с гена SMN2 может синтезироваться небольшое количество правильного, функционального белка, необходимого для работы двигательных нейронов. Именно поэтому даже при полном отсутствии нормального белка с гена SMN1 количество копий гена SMN2 влияет на тяжесть симптомов. Чем больше копий гена SMN2, тем большее количество нужного белка в организме и тем позже и легче протекает заболевание. Однако такая корреляция наблюдается не всегда, предполагаются и изучаются и другие модифицирующие факторы, и пока не все из них нам известны.

Читать еще:  Что с анализами крови и иммунитетом?

Врач-невролог: Действительно, мутация едина для любого клинического типа из проксимальных СМА 5q. В настоящее время считается, что тяжесть клинической картины зависит от модифицирующих (способных изменять течение заболевания) факторов. К основным из них, а также наиболее изученным к настоящему времени генетиками по своей модифицирующей болезнь роли, относится псевдоген SMN2. С него возможен синтез небольшого количества белка выживаемости мотонейронов. Его модифицирующий заболевание потенциал принято оценивать исследованием числа копий. Таким образом, чем больше копий гена SMN2, тем менее агрессивна клиника течения болезни. Важно уточнить, что эта корреляция не абсолютна. Сегодня изучаются и другие модификаторы течения СМА, как эндогенные, в том числе генетические (которые работают внутри генетических процессов, протекающих в организме человека на этапах до производства конечного продукта — белка SMN), так и экзогенные.

При раннем скрининге как-то можно спрогнозировать форму СМА?

Врач-генетик: Пока не все модифицирующие факторы нам известны, при неонатальном скрининге такой прогноз возможен, но пока не однозначен. Основной фактор, на основании которого делает прогноз о форме СМА – это количество копий гена SMN2. Прогнозирование очень важно при принятии решения о назначении досимптоматического лечения, когда у новорожденного выявляется делеция в гене SMN1 в гомозиготной форме. В будущем при внедрении неонатального скрининга на СМА в нашей стране можно будет ориентироваться на опыт других стран. Так, например, опыт проведения такого скрининга в ряде европейских стран и США показал необходимость раннего назначения лечения не только пациентам, имеющим от 0 до 3 копий гена SMN2, но также детям с 4 копиями гена SMN2, для которых ранее применялась выжидательная тактика.

Врач-невролог: При раннем скрининге, когда у ребенка обнаружена мутация, характерная для СМА¸ спрогнозировать клинический тип заболевания и соответственно тяжесть его течения может помочь число копий гена SMN2. При этом важно знать, что здесь может не быть однозначной корреляции. Поэтому в первые месяцы жизни ребенка, при условии уже подтвержденного ранее диагноза СМА, врач-невролог самостоятельно способен прогнозировать тип болезни, полагаясь на исходные клинические данные (симптомы основного заболевания и его осложнения).

Может ли СМА при генетическом подтверждении вообще не проявиться или проявиться в позднем возрасте?

Может ли СМА при генетическом подтверждении вообще не проявиться или проявиться в позднем возрасте? Например, я слышала, что у некоторых признаки СМА проявились после 50 лет. От чего это зависит?

Врач-генетик: Да, существует поздняя форма СМА, или СМА 4 типа, когда у человека симптомы заболевания появляются во взрослом возрасте и при этом сохраняется способность ходить. Одним из основных известных факторов, от которых зависит возраст начала и тяжесть клинических проявлений является количество копий гена SMN2, у таких людей, чаще всего, их от 4 до 6. Кроме того, есть поздние формы СМА, связанные с мутациями в других генах, не в SMN1.

Врач-невролог: Если мы говорим все о том же заболевании, связанном с мутацией в гене SMN1 (проксимальные СМА 5q), то оно представляет собой небольшую группу клинически гетерогенных форм — СМА I-IV. Действительно, клинический тип СМА IV дебютирует во взрослом возрасте и характеризуется относительно благоприятным течением.

Что вызывает спонтанную мутацию, которая приводит к СМА?

Сейчас все чаще говорят не о как таковом наследственном заболевании СМА, а о спонтанной мутации. То есть, произошла внезапная мутация гена у ребёнка, родители которого были носителями. Что, на ваш взгляд, влияет на эту спонтанную мутацию? Плохая экология? Чернобыль? ГМО?

Врач-генетик: Так называемые новые мутации – могут быть индуцированными (следствием физического, химического или инфекционного воздействия), а могут быть спонтанными (случайные изменения в геноме происходят постоянно, в большинстве случаев они не приводят к нарушениям синтеза белка и не являются мутациями, но иногда бывает так, что изменение касается какого-то очень важного участка генома и тогда оно может повлиять на белок). Причиной СМА, обусловленной мутациями в гене SMN1, в подавляющем большинстве случаев являются унаследованные мутации. И в таком случае мутации действительно наследуются от родителей-носителей, которые всегда здоровы и не подозревают, что несут в своем геноме «скрытую» мутацию. Об это нельзя никак узнать, если заранее не провести специальный тест на носительство.

Варианты мутаций de novo или новых мутаций, обусловливающих СМА, возможны но редки. В таком случае обычно только один из родителей является носителей мутации в гене SMN1, а у второго мутация формируется случайно, в его половой клетке.

Врач-невролог: СМА — это наследственное заболевание, когда мутация в гене является унаследованной от родителей-носителей/больных. Новые мутации в происхождении СМА крайне редки.

Чем отличается СМА, вызванное нарушением в других генах, от классической формы СМА?

Генетический анализ на СМА отрицательный, но внешне человек похож на больного СМА, может ли быть мутация в генах, которая вызывает СМА, но находится она не в обычном гене? Если не выявили нарушений в гене SMN1, но по клиническим признакам ставят СМА, то в каких генах может быть нарушение? Чем отличается СМА, вызванное нарушением в других генах, от классической формы СМА? Какое течение заболевания при других, редких формах СМА.

Врач-генетик: Для большинства наследственных нервно-мышечных заболеваний характерен такой феномен, как генетическая гетерогенность. Это означает, что клинические проявления заболевания и результаты инструментальных исследований могут быть одинаковыми, но генетическая причина их может быть разной. Например, клиническая картина заболевания спинальной мышечной атрофии может быть обусловлена мутациями в нескольких разных генах, при этом у всех пациентов будет повреждение мотонейронов передних рогов спинного мозга. А вот возраст начала, тяжесть и тип наследования могут быть разные. Просто наиболее частой причиной СМА являются мутации в гене SMN1 (это связано с высокой частотой бессимптомного носительства этой мутации у здоровых людей), поэтому всегда поиск причины СМА начинают с анализа делеций гена SMN1. Если их не находят, тогда поиск причины продолжают. Течение заболевания будет зависит от конкретного гена, в котором найдена поломка. Есть крайне тяжелые летальные формы СМА, а есть очень мягкие поздно возникающие формы.

Врач-невролог: Говоря о СМА в целом (о группе СМА, без прицела на СМА 5q), необходимо сказать о генетической гетерогенности этого явления (спинальной мышечной атрофии). То есть причиной СМА может стать генетическая поломка в разных генах (кроме гена SMN1, расположенного на пятой хромосоме), некоторые из них сегодня остаются не изученными и не картированными. В таком случае мы будем говорить о СМА, как о синдроме, который является ядром клинической картины развившейся у пациента болезни, что подтвердят объективный неврологический статус пациента, проведенные инструментальные исследования (например, ЭМГ).

Электромиография (ЭМГ) – это диагностический метод, посредством которого специалисты оценивают функциональное состояние скелетных мышц и окончаний периферических нервов.

Среди всех генетически гетерогенных СМА существуют относительно благоприятные (доброкачественные) формы и тяжелейшие формы. Есть формы, сочетающие синдром спинальной мышечной атрофии и другие расстройства (патологию (гипоплазию) в отделах головного мозга, респираторные нарушения — РДС, артрогрипоз и другое). Отличать от СМА 5q их будут особенности клинической картины, иное распределение мышц, вовлеченных в процесс атрофии, дополнительные симптомы, которых нет при СМА 5q, а так же тип наследования. СМА, развитие которой связано с мутацией в гене SMN1, расположенном на 5q13, принято наименовать проксимальной СМА 5q.

Читать еще:  Эритроцитоз + микроцитоз — в чем причина?

Чем отличается течение СМА при повреждении в гене SMN1 и СМА с преимущественным поражением ног?

Чем отличается течение СМА при повреждении в гене SMN1 и СМА с преимущественным поражением ног, обусловленной мутациями в гене DYNC1H1 с аутосомно-доминантным типом наследования. Различается ли поддерживающая терапия?

Врач-генетик: Заболевания отличаются по характеру течения и сопутствующим симптомам. Характер течения при СМА, обусловленной мутациями в гене DYNC1H1, не прогрессирующий или медленно прогрессирующий, возможен когнитивный дефицит. Симптоматическая поддерживающая терапия не отличается от таковой при терапии СМА, обусловленной мутациями в гене SMN1.

Врач-невролог: Здесь важно сказать, что СМА, обусловленная мутациями в гене DYNC1H1, изучена и описана гораздо меньше, нежели проксимальная СМА 5q. Известно, что ген DYNC1H1 способен подвергаться множеству мутаций, из них идентифицировано более 60. Каждая из этих мутаций или их сочетание способно приводить к развитию различных по клиническим проявлениям заболеваний, так одним из наиболее частых как раз является СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей. В целом заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования гетерозиготной мутации (в семье встречается довольно часто, например, есть у родителя и у ребенка), широким возрастным диапазоном дебюта, поражением проксимальных и дистальных мышц нижних конечностей, деформациями стоп и контрактурами суставов нижних конечностей (в первую очередь голеностопных), нарушением походки, неспособностью к сложным двигательным актам (бег/прыжки), развитием компенсаторного лордоза поясничного отдела позвоночника. При более «типичном» варианте (если такое выражение позволительно при малочисленных описанных случаях) чаще наблюдается благоприятное течение с длительной сохранностью самостоятельной ходьбы. Есть формы, которые развивают более тяжелые и распространенные контрактуры суставов нижних конечностей, тогда ходьба становится затруднительной. Иногда форма СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей сочетается с интеллектуальными нарушениями (умственной отсталостью). Что же касается симптоматической терапии, то она принципиально ничем не отличается от таковой при проксимальных СМА 5q.

Могут ли тяжёлые роды спровоцировать более сложную форму СМА?

Могут ли тяжёлые роды, при которых ребёнок получил повреждения, спровоцировать более сложную форму СМА? Возможно ли, что в определённых случаях при поврежденном гене SMN1 ребёнок был бы просто носителем, а тяжёлые роды спровоцировали активную форму СМА?

Врач-генетик: Если ребенок был носителем мутации в гене SMN1 в гетерозиготной форме, он и после тяжелых родов останется носителем и СМА у него не разовьется. Но если у ребенка мутация в гомозиготной форме – тогда у такого ребенка будет 2 заболевания – СМА и перинатальное поражение ЦНС, конечно в таком случае состояние ребенка будет хуже, чем у детей с одним диагнозом.

Врач-невролог: Нет, не могут. Носитель останется носителем, а больной — больным. Тяжелые роды способны оказать неблагоприятный фон для новорожденного, больного СМА, вероятно, могут спровоцировать более ранний клинический дебют болезни.

Влияет ли внутриутробная гипоксия, «страдания плода» во время беременности на проявление СМА или усложнение формы заболевания?

Врач-генетик: Наличие любой тяжелой сопутствующей патологии может влиять на течение СМА.

Врач-невролог: Любой отягощенный фон при СМА способен влиять на течение болезни.

Иммунотерапия при меланоме

Меланому, как и большинство злокачественных процессов, способна вылечить только операция и преимущественно на ранней стадии развития. Одна из самых агрессивных опухолей малочувствительна к химиотерапии, но активно реагирует на противоопухолевую иммунотерапию, которую применяют и для профилактики рецидива, и при неоперабельном процессе, и при метастазировании.

Чем химиотерапия отличается от иммунотерапии

Химиотерапия (ХТ) и иммунотерапия (ИТ) убивают опухолевые клетки, только противоопухолевые цитостатики разными способами вмешиваются в жизненный цикл меланомной клетки, вынуждая её к апоптозу – запрограммированной смерти. Как показывает практика, вмешательству химиопрепарата опухолевые клетки активно противостоят, вырабатывая устойчивость к лекарствам.

Иммуно-онкологические препараты тоже приводят злокачественную клетку к гибели, разными путями активизируя естественную иммунную защиту. Без участия лекарств опрометчиво надеяться на защиту естественного иммунитета — он «спит», преднамеренно не реагируя на клетки организма, а раковые клетки тоже являются «родной» частью организма. Дополнительно опухоль продуцирует специальные белки, гасящие всякие поползновение к иммунному ответу. Иммунотерапия позволяет иммунным защитникам увидеть рак и принять меры к его уничтожению.

Как при меланоме работают иммунные препараты

Иммуно-онкологические препараты — это моноклональные антитела (МКА), то есть белковые тела, синтезируемые организмом на присутствие вражеского агента, как правило, бактерии и вирусы. Противоопухолевые МКА — пембролизумаб (кейтруда) и ниволумаб (опдиво) на поверхности меланомной клетки блокируют синтез определённых белков, которые позволяют иммунитету не замечать меланому.

Моноклональное антитело ипилимумаб (ервой) меняет чувствительность главного иммунного защитника Т-лимфоцита, чтобы он активнее нападал на раковые клетки.

В терапии меланомы используется естественный белковый продукт – альфа-интерферон (α-ИФН), синтезируемый клетками организма в ответ на вторжение вирусов, только в значительно более высоких концентрациях – в сотни и тысячи раз выше, чем способен воспроизвести весь организм. Не совсем ясен механизм противоопухолевого действия альфа-интерферона, но в многочисленных клинических исследованиях получен позитивный результат его применения для профилактики рецидива.

Таргетные препараты при меланоме

Третья группа противоопухолевых средств – таргетные препараты тоже нацелены на убийство злокачественных клеток, но через вмешательство во внутриклеточную биохимическую реакцию. Сбой в одном биохимическом звене приводит к нарушению всего процесса жизнедеятельности и гибели клетки.

Предсказатели эффективности применения таргетного лекарства – определённые мутации генов в ДНК раковой клетки. При мутации в меланоме гена CKIT будет польза от таргетного иматиниба. При наличии в злокачественной меланоме мутации гена BRAF ожидается позитивный результат от использования кобиметиниба или траметиниба вместе с вемурафенибом или дабрафенибом.

Таргетные препараты используются только при наличии в клетке маркёров – мутаций, если в течение месяца после операции не удаётся определиться с генетическим статусом, то считается, что мутация отсутствует.

Когда показана иммунная терапия

После операции профилактическое лекарственное лечение не проводится только при благоприятной меланоме начальных стадий – I-II, при всех прочих ситуация необходимо профилактическое лечение, причём начать его необходимо надо не позже 9 недель после операции. Длительность терапии 1 год, если пациент способен его переносить.

Профилактику или адъювантную терапию можно проводить альфа-интерфероном или ипилимумабом (ервой), который в клинических исследованиях показал неоспоримое преимущество по общей и безрецидивной выживаемости и снижении вероятности смерти от меланомы.

Противопоказания для проведения иммунотерапии: тяжёлые хронические заболевания сердца, почек или печени, аутоиммунные процессы и псориаз, психические болезни и беременность.

Лечение нельзя назвать лёгким, но с течением времени переносимость альфа-интерферона у большинства улучшается – нормализуется температура, проходит ломота в мышцах и суставах, но может ухудшиться биохимический состав крови и остаться слабость.

Лечение распространённой меланомы

При неоперабельной или метастатической меланоме без генной мутации или с неизвестной генетикой лечение начинают с иммуно-онкологических ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При невысокой агрессивности хорошие результаты демонстрирует ипилимумаб (ервой).

При BRAF-мутации в первой линии предлагают таргетную терапию схемой из двух ингибиторов: кобиметиниб с вемурафенибом или траметиниб вместе с дабрафенибом. При исчерпании их эффективности или нечувствительности используют МКА: либо каждые две недели ниволумаб (опдиво), либо через три недели введения пембролизумаба (кейтруда). И только на третьей линии прогрессирования меланомы прибегают к химиотерапии.

Положительная мутация гена CKIT основание для выбора в качестве первого средства ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При предпочтении пациентом таблетированных форм можно начать с ежедневного приёма иматиниба. В случае прогрессирования метастатического процесса переходят на то, что не использовалось в первой линии – иммуно-онкологические препараты заменяют иматинибом, иматиниб – иммуно-онкологическими. В третьей линии наступает черёд химиотерапии.

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector