Микроаденома гипофиза и высокие показатели пролактина

Пролактинома

Наиболее частая аденома гипофиза, происходящая из клеток, автономно выделяющих пролактин (ПЛ), чрезмерная секреция которого приводит к гиперпролактиновому гипергонадизму, проявляющемуся у женщин синдромом аменореи-галактореи ( amenorrhoea-galactorrhoea ), а у мужчин нарушениями потенции; концентрация ПЛ знaчительно повышена, отсутствует суточный ритм секреции.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

Клинические симптомы зависят от величины опухоли (эффект массы), длительности действия и интенсивности гиперпролактинемии, вызывающей гипогонадизм. Концентрация ПЛ прямопропорциональна величине опухоли. Микроаденомы ( microprolactinoma ) обычно не вызывывают неврологических симптомов, однако макроаденомы ( mаcroprolactinoma ) часто протекают с нарушениями полей зрения, головной болью, иногда с гипофунцией передней доли гипофиза. У лиц обоих полов гипогонадизм связан также со снижением минеральной плотности костей (зависит от длительности существования и интенсивности гипогонадизма).

Симптомы у женщин перед менопаузой зависят от концентрации ПЛ в сыворотке крови:

1) умеренно повышенная, но <2,3 нмоль/л (<50 мкг/л; норма <1,1 нмоль/л [25 мкг/л]) → дисменорея, недостаточность желтого тела, бесплодие, возможна галакторея, снижение либидо;

2) 2,3–4,5 нмоль/л (50–100 мкг/л) → олигоменорея или аменорея, часто галакторея, снижение либидо;

3) >4,5 нмоль/л (>100 мкг/л) → аменорея, галакторея и гипогонадизм.

Симптомы у мужчин: снижение либидо, нарушение потенции, бесплодие и гипогонадизм (уменьшение оволосения на лице и полового оволосения, снижение мышечной массы).

Дополнительные методы обследования

1. Лабораторные методы обследования: повышенная концентрация ПЛ в сыворотке крови:

1) >9 нмоль/л (200 мкг/л) — очень высокая вероятность опухоли;

2) 6,75–9 нмоль/л (150–200 мкг/л) — достаточно высокая вероятность опухоли;

3) 1,12–6,75 нмоль/л (25–150 мкг/л) — результат сомнителен → следует определить концентрацию пролактина несколько раз, с интервалами, напр., каждые 30 мин, либо провести тест с метоклопрамидом: после приема 10 мг п/о необходимо оценить исходную концентрацию ПЛ, а также через 60 и 120 мин — повышение концентрации в >6 раз свидетельствует о функциональной гиперпролактинемии.

Секреция ПЛ имеет пульсационный характер (изменяется от часа к часу), характеризируется суточным ритмом с повыщенной секрецией во время сна, возрастает под влиянием стресса и зависит от вида принятой пищи или стимуляторов.

2. МРТ области турецкого седла: обязательна при обнаружении повышенной концентрации ПЛ и исключении иных причин гиперпролактинемии (особенно если в тесте с метоклопрамидом отсутствует дальнейшее повышение ПЛ или оно невелико [повышение <2 раза], либо если в последующих анализах определяется повышение концентрации пролактина, и оно сохраняется на постоянном уровне).

Появление симптомов аменореи-галактореи у женщин и нарушений потенции у мужчин, значительное повышение ПЛ в сыворотке крови, а также наличие аденомы гипофиза в МРТ или КТ, после предварительного исключения других причин гиперпролактинемии.

Другие причины гиперпролактинемии:

2) повышенный синтез ПЛ в результате отсутствия тормозящего влияния гипоталамического допамина на нормальные лактотропные клетки гипофиза в результате нарушения его синтеза или транспорта из гипоталамуса в гипофиз:

а) опухоли, инфильтративно-воспалительные заболевания или травмы гипоталамуса или ножки гипофиза — псевдопролактинома ;

б) препараты, влияющее на гипотоламо-гипофизарную регуляцию секреции ПЛ — нейролептики (промазин, сульпирид, галоперидол), антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), блокаторы допаминовых рецепторов (метоклопрамид), гипотензивные препараты (верапамил, спиронолактон, метилдопа), блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин), эстрогены, опиоиды;

3) периодическая гиперсекреция ПЛ в ответ на действие разнообразных факторов (у лиц без органических заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы) — функциональная гиперпролактинемия ;

4) гиперпролактинемия, сопутствующая декомпенсированному гипотиреозу (гиперсекреция ТРГ стимулирует синтез ПЛ);

5) повышенная концентрация ПЛ, связанная с нарушением его метаболизма при печеночной или почечной недостаточности;

6) смешанные опухоли гипофиза, синтезирующие одновременно ПЛ и другие гормоны (напр. СТГ).

Макропролактинемия — появление макромолекулярного ПЛ, связанного с анти-ПЛ-IgG, обладающего значительно меньшей биологической активностью, проявляющего только имунологическую реактивность — значительному повышению концентрации ПЛ сопутствуют неадекватные или слабо выраженные клинический симптомы; исследуемый образец сыворотки следует обработать 25 % полиэтиленгликолем (ПЭГ), который выталкивает макрополактин.

Алгоритм действия при гиперпролактинемии →риc. 8.4-2. наверх

1. Риск перехода микроаденомы в макроаденому в течении 10 лет составляет ≈7 %, поэтому считается, что не все лица нуждаются в лечении. Таковое необходимо начать, если для больного важным является возобновление функции гонад. Лечением выбора является постоянное применение допаминэргического препарата.

2. При макроаденоме эффективность фармакотерапии сходна с терапией микроаденомы, в то же время оперативное лечение имеет ограниченную эффективность и отягощено высоким процентов рецидивов, а также множественными постоперационными осложнениями, поэтому следует его использовать только в особенных случаях (для возобновления полей зрения при неэффективности или плохой переносимости допаминергических препаратов, если опухоль сдавливает место перекреста зрительных нервов).

Допаминергические препараты (агонисты допаминовых рецепторов):

1) бромокриптин п/о 2,5–30 мг/сут; при устойчивости к бромокриптину (отсутствие нормализации концентрации ПЛ или существенного уменьшения аденомы гипофиза после 3 мес. лечения дозой 15 мг/сут) или плохой переносимости препарата — следует заменить каберголином;

2) каберголин п/о изначально 0,25 мг 2 ×/нед., при необходимости следует постепенно повышать дозу (обычно до дозы 0,5–1 мг 2 ×/нед.), не чаще чем через 4 нед., до получения нормализации концентрации ПЛ в сыворотке — наиболее переносимый препарат и наиболее эффективный в снижении концентрации ПЛ и величины пролактиномы;

3) хинаголид п/о 75–600 мкг/сут 1 × в день перед сном.

У большинства больных можно получить нормализацию концентрации ПЛ, предотвратить дальнейший рост аденомы, вызвать уменьшение опухоли (через год на >50 % у 90 % больных), вплоть до её исчезновения. Лечение многолетнее, а наступление ремиссии зависит от постоянного приема препарата. Прекращение лечения часто вызывает рецидив болезни.

Принимается во внимание только в редких случаях резистентности к допаминергическим препаратам или исключительно плохой их переносимости, если опухоль сдавливает место перекреста зрительных нервов и вызывает ограничение полей зрения, непреходящее после применения высоких доз допаминергического препарата. Результаты операции зависят от размеров опухоли. В лучших центрах эффективность чресклиновидного удаления опухоли составляет 70 % пролактиновых микроаденом, в 20 % случаев имеет место рецидив заболевания. При пролактиновых макроаденомах процент излечений достигает ≈30 %, а частота рецидивов >50 %.

Ведение женщин, планирующих беременность

1. С целью избежания неврологических нарушений, связанных с увеличением опухоли гипофиза во время беременности под влиянием повышенной концентрации плацентарного эстрадиола, необходимо стремиться на первом этапе фармакологического лечения к максимальному уменьшению размеров опухоли. Если в течение 3–6 мес. имеет место её уменьшение и стабильные, ограниченные до турецкого седла размеры в повторяемой МРТ, наступление беременности становится безопасным, даже для женщины с пролактиновой макроаденомой.

2. В период беременности следует прервать лечение, контролировать поля зрения в каждом триместре. При появлении симптомов «эффекта массы» (сильная головная боль или ограничение полей зрения) → следует возобновить применение допаминергичекгого препарата. Допустимо выполнение МРТ, но без гадолинового контраста. Отсутствуют доказательства повышенного риска прерывания беременности и врожденных дефектов в связи с приемом бромокриптина или каберголина во время беременности. В рекомендациях Эндокринологического Общества (2011) не рекомендуется определение концентрации ПЛ в сыворотке у беременных женщин с пролактиномой в связи с его физиологическим повышением, однако очень высокое повышение концентрации ПЛ (>22,5 нмоль/ [500 мкг/л]) свидетельствует в общем о росте пролактиномы и после исключения макропролактинемии может быть также показанием к применению допаминергического препарта.

3. В перинатальном периоде может развиться мозговой инсульт, что часто становится причиной самоизлечения аденомы.

Каберголин в лечении инвазивной гигантской пролактиномы

Аденомы гипофиза — часто встречающиеся доброкачественные опухоли, при этом основным подтипом является лактотрофная аденома, или пролактинома, составляющая 44%. Микропролактиномы (опухоли диаметром <1 см) чаще наблюдаются у женщин, тогда как макропролактиномы (≥1 см) — у мужчин. Отдельным подтипом макропролактиномы является инвазивная гигантская пролактинома, критерии которой включают размер >4 см, уровень пролактина >1000 нг/мл и наличие клинических симптомов гиперпролактинемии или эффекта массы. В 1990 г. Davis и соавт. описали случай гигантской пролактиномы с массивным распространением через нижний каменистый синус во внутреннюю яремную вену, сывороточными уровнями пролактина >100 000 мМЕ/л и недостаточным ответом на терапию бромокриптином.

Карбеголин — длительнодействующий селективный агонист дофаминовых рецепторов с высокой аффинностью к D₂-рецепторам. Агонисты дофамина уменьшают размеры пролактином за счет снижения объема опухолевых клеток (посредством раннего ингибирования секреторного механизма и позднего ингибирования транскрипции генов и, соответственно, синтеза пролактина), а также путем индуцирования периваскулярного фиброза и частичного некроза опухолевых клеток. Каберголин является доказанно эффективным и безопасным препаратом для лечения гигантских пролактином даже при назначении в относительно высоких дозах и в течение длительного периода времени. Побочные эффекты, ассоциированные с высокодозовой терапией агонистами дофамина, встречаются нечасто. В приведенном клиническом случае описано ведение пациента с инвазивной гигантской пролактиномой и драматическим ответом на каберголин.

Клинический случай

Мужчина 52 лет обратился в нейрохирургическое отделение с жалобами на головную боль и ухудшение зрения на обоих глазах последние 10 дней. Недавно он прошел полное обследование в другой клинике, были обнаружены высокий сывороточный уровень пролактина и крупное новообразование в селлярной области. Пациенту была предложена операция, но он решил получить второе мнение.

анамнеза: последние 5 лет жалобы на патологическую усталость, повышенную сонливость, снижение либидо, запор. Кроме того, пациент наблюдал прогрессирующее увеличение массы тела, несмотря на перенесенную 10 лет назад бариатрическую операцию. Гинекомастия, галакторея, снижение слуха, серозные выделения из носа, эпилептические приступы, личностные изменения, нарушения сознания отсутствовали. Семейный анамнез не отягощен.

физикальном осмотре: пациент в сознании, адекватный, может передвигаться самостоятельно. Присутствует морбидное ожирение (индекс массы тела 45 кг/м 2 ). Витальные функции стабильные. Щитовидная железа при пальпации без патологических изменений.

Периметрия: двусторонняя верхняя квадрантанопия с полным диапазоном движений экстраокулярных мышц.

Лабораторные исследования: гиперпролактинемия (пролактин 125 347 мМЕ/л при норме 86-324 мМЕ/л), центральный гипогонадизм, вторичный гипотиреоз, недостаточность надпочечников.

Магнитно-резонансная томография (МРТ): гигантская интраселлярная солидная опухоль с кистозной дегенерацией, инвазирующая клиновидный и оба пещеристых синуса и приближающаяся по скату черепа к задним назальным пространствам и правой крыловидной пластине, с компрессией перекреста зрительных нервов.

Пациенту был установлен

диагноз: инвазивная гигантская пролактинома с апоплексией.

лечение: каберголин 0,25 мг 2 раза в неделю, тироксин 50 мкг/сут, тестостерон 150 мг внутримышечно каждые 3 нед, гидрокортизон 10 мг утром и 5 мг вечером, витамин D 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 8 нед и затем 1 раз в месяц.

Уже после 3 дней лечения уровень пролактина снизился до 48 986 мМЕ/л, улучшилось зрение, уменьшилась головная боль. Пациент был выписан для продолжения терапии по назначенной схеме в амбулаторных условиях.

Контрольное обследование через 5 мес показало дальнейшее снижение уровня пролактина (9983 мМЕ/л). Тест со стимуляцией адренокортикотропным гормоном и результаты периметрии были нормальными. Гидрокортизон был отменен.

В таблице представлены эффекты каберголина, принимаемого в дозе 0,25 мг 2 раза в неделю. Данные МРТ приведены на рисунках 1 и 2.

Рис. 1. МРТ гипофиза до (А) и после (B) 6 месяцев терапии каберголином

Рис. 2. МРТ через 13 после лечения

После 13 мес лечения вследствие существенного уменьшения размеров опухоли у пациента наблюдалась назальная ликворея. Для ее купирования дозу каберголина временно снизили до 0,25 мг 1 раз в неделю, что позволило опухоли увеличиться и закрыть дефект. Впоследствии была успешно проведена эндоскопическая пластика фистулы с использованием мышечного аутотрансплантата.

Обсуждение

Ранее Dutta и соавт. (2012) наблюдали высокую эффективность каберголина у пациента с инвазивной гигантской пролактиномой с локорегионарным распространением и нарушением зрения. Препарат назначался в стартовой дозе 0,25 мг 1 раз в неделю с последующим повышением до 1 мг 1 раз в неделю. Через 8 мес сывороточный уровень пролактина снизился до 192 нг/мл (при исходном показателе 1592 нг/мл). Rahmanian и соавт. (2013) провели обзор литературы и пришли к заключению, что терапия каберголином в течение 18 мес значительно уменьшает размеры пролактиномы, нормализует функцию надпочечников и восстанавливает поля зрения.

В приведенном клиническом примере значительное улучшение (табл.; рис. 1, 2) наблюдалось при назначении каберголина в дозе 0,25 мг 2 раза в неделю. Кроме того, у пациента произошло драматическое восстановление полей зрения уже на 3-й день лечения, значительно улучшилась сексуальная функция.

Выводы

Описанный клинический случай демонстрирует высокую эффективность и безопасность каберголина в лечении инвазивной гигантской пролактиномы. Препарат обеспечил быстрое купирование симптомов и не вызывал значимых побочных эффектов.

Аденома гипофиза

К нарушению функции гипофиза могут приводить различные опухоли гипофиза, гипоталамуса и окружающих структур. Опухолевые заболевания гипофиза в большинстве случаев являются аденомами, т.е. доброкачественными опухолями — клетки гипофиза, выросший в результате неконтролируемого роста этих клеток. Причины образования и роста аденом гипофиза до конца не изучены.

1. Клетки аденомы могут вырабатывать в избытке какой-либо гормон. Пролактинома — вырабатывает пролактин, кортикотропинома — вырабатывает адренокортикотропный гормон, соматотропинома — вырабатывает соматотропный гормон, тиротропинома — крайне редкая опухоль, выделяет тиреотропный гормон, гонадотропинома вырабатывает лютеинизурующий гормон ЛГ и/или фолликулостимулирующий гормон ФСГ.
2. Аденома может быть причиной повреждения «рабочих клеток» гипофиза, что приводит к снижению выработки гормонов гипофиза и также нарушениям обмена веществ.
3. Крупные аденомы могут сдавливать ткани головного мозга, вызывая зрительные и другие неврологические нарушения.

Диагностика аденомы гипофиза.

Золотым стандартом инструментального метода диагностики аденомы гипофиза является — магнитно-резонансная томография, которая позволяет выявить аденомы размерами менее 5 мм, однако, даже с учётом этого, примерно у 25—45% пациентов визуализировать аденому не удаётся.

Применяют также и компьютерную томографию, но реже, в основном в экстренных случаях.

Кроме этих методов важное исследование — это биохимический анализ крови на гормоны. Он позволяет на ранних стадиях развития аденомы заподозрить ее наличие. Анализы покажут, повышенная или пониженная функция у гипофиза. Обычно определяют уровень таких гормонов, как АКТ, кортизол, ТТГ, Т4, ЛГ, ФСГ, у женщин — эстрадиол, у мужчин — тестостерон, соматотропин, соматомедин-С (инсулиноподобный фактор роста-1), а также пролактин.

При нарушениях зрения проводится также консультация офтальмолога. При этом может потребоватся проверка зрения с оценкой периферических полей зрения.

Лечение аденомы гипофиза.

Лечение аденом гипофиза производится с применением:
— лекарственного метода;
— лучевой терапии;
— хирургического метода.

Лечением аденомы гипофиза занимается врач-нейрохирург, врач-онколог, врач-эндокринолог.
В каждом отдельном случае, для каждой из разновидностей опухоли гипофиза подбирается индивидуальный вариант лечения.

Прогноз во многом зависит от размеров опухоли (возможности ее радикального удаления) и ее гормональной функции.

При пролактиномах и соматотропиномах «гормональное» выздоровление наблюдают в 20-25% случаев, при микрокортикотропиномах — в 85% случаев (при опухолях размером более 1 см — значительно реже).

Считается, что макроаденому гипофиза с распространением более 2 см невозможно удалить полностью, поэтому в течение ближайших 5 лет после операции возможно возникновение рецидива.

Микроаденома гипофиза и высокие показатели пролактина

В медицине под термином гиперпролактинемия подразумевают состояние, при котором передняя доля гипофиза в чрезмерном количестве вырабатывает гормон, который носит название пролактин или «молочный гормон». Пролактин подготавливает организм женщины к будущей лактации, отвечая за выработку молока в этот период. Его уровень снижается после прекращения грудного вскармливания. Так происходит в норме, однако, бывают состояния повышения уровня пролактина, не связанные с физиологическим процессом кормления. Данная патология является достаточно распространенной. Особенно активно ее диагностируют в репродуктивном периоде с 25 до 40 лет. Гиперпролактинемия может выявляться не только у женщин, но и у мужчин. У людей, желающих стать родителями, она занимает второе место среди причин бесплодия и выявляется в 30% случаев у одного или двух партнеров в супружеской паре.

Одним из самых частых факторов, приводящих к возникновению повышенного уровня пролактина, служит увеличение размеров гипофиза (аденома гипофиза). В большинстве случае выявить гиперпролактинемию возможно при лабораторном исследовании крови на уровень гормона пролактина. Опытный врач может назначить лабораторное определение и ряда других гормонов для постановки правильного и точного диагноза. Также регулярное исследование пролактина требуется для контроля подобранного лечения.

В большинстве случаев грамотное назначение лекарственных препаратов приводит к нормализации уровня пролактина, исчезновению симптомов заболевания и, самое главное, к успешному восстановлению репродуктивной функции.

Если по результатам предварительного осмотра и лабораторных анализов возникло подозрение, что причиной выявленных нарушений служит аденома гипофиза – стоит обязательно провести МРТ диагностику гипофиза!

Но не всегда аденома гипофиза сопровождается увеличением «молочного гормона», бывают опухоли, которые не стимулируют выработку пролактина. Несекретирующие опухоли проявляют себя головными болями, нарушениями зрения, вплоть до полной потери, снижением сексуальной функции, увеличением веса, изменением психоэмоционального состояния, артериальной гипертензией. В таком случае незаменимым помощником врача в диагностике выступает МРТ сканирование гипофиза. Это высокоинформативный и абсолютно безопасный метод исследования. Он дает возможность не только выявить наличие и характер опухоли, но и по месту расположения аденомы прогнозировать, какие системы в организме пострадают в первую очередь. Так, опухоль в передней доле гипофиза вызывает нарушение в мочеполовой сфере, при затрагивании средней доли гипофиза страдает система работы надпочечников, а если патологический процесс обнаружен в задней доле гипофиза нарушается деятельность поджелудочной железы и затрудняется выведение жидкости из организма.

МРТ очень четко визуализирует аденому даже самых маленьких размеров – от 0,2 мм. Также МРТ дает информацию о влиянии опухоли на окружающие ткани.

В городе Запорожье пройти лабораторную диагностику на определение уровня гормонального фона, а также сделать МРТ гипофиза можно в медицинском центре «Юнимед». Консультацию по поводу лабораторной диагностики можно получить по телефонам: +38 (061) 220-10-72, +38 (097) 181-34-34, +38 (066) 181-34-34.

Для консультации и записи на МРТ обследование звоните по телефонам: +38 (061) 270-80-85, +38 (067) 350-27-07, +38 (050) 320-27-07.